8-羥基喹啉（8-HQ）作為一種具有共軛芳香結(jié)構(gòu)的小分子化合物，其分子中的羥基（-OH）與喹啉環(huán)上的氮原子（N）可通過(guò)配位作用、氫鍵作用或疏水作用與生物靶點(diǎn)結(jié)合，同時(shí)具備一定的脂溶性，能穿透真菌細(xì)胞膜，這一特性使其成為抗真菌藥物研發(fā)的重要母體結(jié)構(gòu)。近年來(lái)，基于8-羥基喹啉的結(jié)構(gòu)修飾與功能拓展，在抗真菌藥物研發(fā)領(lǐng)域涌現(xiàn)出多項(xiàng)創(chuàng)新應(yīng)用，主要圍繞“增強(qiáng)抗真菌活性、拓寬抗菌譜、降低毒副作用、克服耐藥性”四大核心目標(biāo)展開(kāi)，具體可分為以下方向：

一、金屬配合物設(shè)計(jì)：強(qiáng)化抗真菌作用機(jī)制

8-羥基喹啉的喹啉環(huán)氮原子與羥基氧原子可與多種金屬離子（如鋅、銅、鐵、鎵等）形成穩(wěn)定的螯合物，這類(lèi)金屬配合物通過(guò)“金屬離子-配體協(xié)同作用”顯著提升抗真菌活性，成為當(dāng)前研發(fā)的核心方向之一。

從作用機(jī)制來(lái)看，一方面，8-羥基喹啉金屬配合物可通過(guò)“剝奪真菌必需金屬離子”發(fā)揮作用：真菌生長(zhǎng)依賴(lài)鐵、鋅等金屬離子參與酶促反應(yīng)（如細(xì)胞呼吸鏈中的細(xì)胞色素氧化酶、核酸合成中的鋅指蛋白），它對(duì)金屬離子的高親和力可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合真菌胞內(nèi)的金屬離子，導(dǎo)致其代謝紊亂；另一方面，部分金屬離子（如銅離子、鎵離子）本身具有氧化應(yīng)激活性，與8-羥基喹啉結(jié)合后，可在真菌胞內(nèi)誘導(dǎo)活性氧（ROS）生成，破壞細(xì)胞膜完整性、氧化蛋白質(zhì)與核酸，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)殺菌效果。

例如，8-羥基喹啉銅配合物（如喹啉銅）已在農(nóng)業(yè)領(lǐng)域用于抗植物真菌病害，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)其對(duì)人類(lèi)致病真菌（如白色念珠菌、煙曲霉）同樣具有抑制活性：對(duì)白色念珠菌的非常小抑菌濃度（MIC）可低至0.5-2μg/mL，且能抑制真菌生物膜的形成 —— 生物膜是真菌耐藥的重要原因，該配合物可通過(guò)破壞生物膜的 extracellular polymeric substances（EPS）結(jié)構(gòu)，減少真菌黏附與定植。此外，8-羥基喹啉鎵配合物因鎵離子與鐵離子的化學(xué)性質(zhì)相似，可“偽裝”進(jìn)入真菌胞內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)鐵離子結(jié)合位點(diǎn)，同時(shí)避免對(duì)人體正常細(xì)胞的毒性（人體細(xì)胞對(duì)鎵離子的攝取率遠(yuǎn)低于真菌），在抗煙曲霉等絲狀真菌感染中展現(xiàn)出良好的選擇性，為免疫缺陷患者（如艾滋病患者、化療患者）的深部真菌感染處理提供了新思路。

二、結(jié)構(gòu)修飾與衍生物合成：優(yōu)化藥代動(dòng)力學(xué)與耐藥性

傳統(tǒng)8-羥基喹啉類(lèi)化合物（如氯碘羥喹、羥氯喹）雖具有一定抗真菌活性，但存在水溶性差、口服生物利用度低、長(zhǎng)期使用易引發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)毒性等問(wèn)題，且真菌對(duì)其耐藥性逐漸凸顯。通過(guò)對(duì) 8 - 羥基喹啉的喹啉環(huán)、羥基或側(cè)鏈進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，可顯著改善其藥理性能，這是近年來(lái)抗真菌藥物研發(fā)的重要?jiǎng)?chuàng)新路徑。

在結(jié)構(gòu)修飾策略上，主要包括三類(lèi)：一是在喹啉環(huán)的5、7位引入鹵素（如氯、溴）或硝基、氨基等基團(tuán)，增強(qiáng)分子的脂溶性與靶點(diǎn)結(jié)合能力 —— 例如，5-氯-7-碘-8-羥基喹啉（氯碘羥喹）的抗真菌活性較母體提升3-5倍，對(duì)皮膚癬菌（如紅色毛癬菌、須癬毛癬菌）的MIC值可降至0.125μg/mL，且能穿透皮膚角質(zhì)層，適用于淺部真菌感染（如足癬、體癬）的局部處理；二是在羥基上引入酯基、醚基等親水性基團(tuán)，改善水溶性與口服吸收效率 —— 如8-羥基喹啉-2-羧酸乙酯衍生物，其水溶性較母體提升10倍以上，口服后在胃腸道內(nèi)可緩慢水解釋放活性成分，延長(zhǎng)作用時(shí)間，同時(shí)降低對(duì)胃腸道黏膜的刺激；三是將8-羥基喹啉與其他抗真菌活性片段（如唑類(lèi)的咪唑環(huán)、多烯類(lèi)的大環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)）進(jìn)行拼合，形成“雙靶點(diǎn)”或“多靶點(diǎn)”衍生物，克服單一靶點(diǎn)藥物的耐藥性，例如，將它與氟康唑的三唑環(huán)通過(guò)亞甲基連接形成的拼合物，可同時(shí)抑制真菌的細(xì)胞色素P450酶（氟康唑靶點(diǎn)）與金屬依賴(lài)酶（8-羥基喹啉靶點(diǎn)），對(duì)氟康唑耐藥的白色念珠菌菌株仍具有強(qiáng)效抑制活性，MIC值較氟康唑降低8-16倍。

三、納米載體遞送系統(tǒng)：提升藥物靶向性與生物利用度

8-羥基喹啉及其衍生物的脂溶性差異較大，部分化合物因溶解度低導(dǎo)致生物利用度不足，或因毒性較高限制臨床應(yīng)用。借助納米載體技術(shù)（如脂質(zhì)體、納米乳、聚合物納米粒、金屬有機(jī)框架（MOFs））對(duì)其進(jìn)行遞送，可實(shí)現(xiàn)“靶向釋藥、降低毒副作用、增強(qiáng)抗真菌效果”的目標(biāo)，成為該類(lèi)藥物研發(fā)的重要技術(shù)突破方向。

具體而言，納米載體的優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)在三方面：一是改善溶解度與穩(wěn)定性 —— 將8-羥基喹啉包載于聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）納米粒中，可通過(guò)納米粒的增溶作用提升其水溶性，同時(shí)避免藥物在體內(nèi)被酶快速降解，延長(zhǎng)半衰期；二是實(shí)現(xiàn)靶向遞送 —— 通過(guò)在納米載體表面修飾真菌細(xì)胞膜特異性受體的配體（如甘露糖、幾丁質(zhì)結(jié)合肽），可使藥物精準(zhǔn)富集于真菌感染部位，減少對(duì)正常細(xì)胞的損傷，例如，甘露糖修飾的脂質(zhì)體包載8-羥基喹啉銅配合物，可通過(guò)真菌表面的甘露糖受體介導(dǎo)內(nèi)吞作用進(jìn)入胞內(nèi)，對(duì)白色念珠菌感染的小鼠模型，其肺部真菌載量較游離藥物組降低 2個(gè)數(shù)量級(jí)，且小鼠的存活率提升至80%（游離藥物組僅為30%）；三是增強(qiáng)藥物穿透性 —— 對(duì)于深部真菌感染（如真菌性腦膜炎、肝膿腫），納米載體可通過(guò)血腦屏障或穿透膿腫壁，提高病變部位的藥物濃度，例如，聚乙二醇（PEG）修飾的8-羥基喹啉納米乳，其粒徑約為100nm，可通過(guò)被動(dòng)靶向作用（EPR效應(yīng)）富集于肝臟、肺部等感染器官，在真菌性肝膿腫模型中，病灶區(qū)藥物濃度較游離藥物提升5-10倍，顯著縮短處理周期。

四、聯(lián)合用藥策略：協(xié)同克服真菌耐藥

隨著抗真菌藥物的廣泛使用，真菌耐藥問(wèn)題日益嚴(yán)峻（如白色念珠菌對(duì)氟康唑的耐藥率已超過(guò)20%，煙曲霉對(duì)伏立康唑的耐藥率逐年上升）。8-羥基喹啉及其衍生物因作用機(jī)制獨(dú)特（如干擾金屬離子代謝、誘導(dǎo)氧化應(yīng)激），與傳統(tǒng)抗真菌藥物（如唑類(lèi)、多烯類(lèi)、棘白菌素類(lèi)）聯(lián)合使用時(shí)，可產(chǎn)生顯著的協(xié)同抗真菌效應(yīng)，為耐藥真菌感染處理提供新方案。

從協(xié)同機(jī)制來(lái)看，主要包括兩類(lèi)：一是 “靶點(diǎn)互補(bǔ)”—— 例如，8-羥基喹啉與氟康唑聯(lián)合使用時(shí)，氟康唑通過(guò)抑制真菌麥角固醇合成（細(xì)胞膜關(guān)鍵成分）發(fā)揮作用，而它可破壞細(xì)胞膜完整性并剝奪金屬離子，兩者共同作用使真菌細(xì)胞膜的損傷加劇，同時(shí)抑制真菌的修復(fù)機(jī)制，對(duì)氟康唑耐藥菌株的協(xié)同指數(shù)（FICI）可低至0.125（FICI<0.5為顯著協(xié)同）；二是“逆轉(zhuǎn)耐藥性”——部分真菌通過(guò)過(guò)度表達(dá)外排泵（如ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白）將藥物排出胞外，導(dǎo)致耐藥，8-羥基喹啉可抑制外排泵的ATP酶活性，減少藥物外排，提升胞內(nèi)藥物濃度，例如，它與棘白菌素類(lèi)藥物（如卡泊芬凈）聯(lián)合使用時(shí)，可使卡泊芬凈對(duì)耐藥煙曲霉的MIC值從8μg/mL降至1μg/mL，同時(shí)降低真菌生物膜的耐藥性。

此外，8-羥基喹啉與植物源抗真菌成分（如大蒜素、姜黃素）的聯(lián)合應(yīng)用也展現(xiàn)出潛力：兩者均具有誘導(dǎo)ROS生成的作用，聯(lián)合使用時(shí)可產(chǎn)生“氧化應(yīng)激疊加效應(yīng)”，快速破壞真菌細(xì)胞結(jié)構(gòu)，且對(duì)人體正常細(xì)胞的毒性較低，適用于淺部真菌感染的局部處理（如外用凝膠、乳膏）。

本文來(lái)源于黃驊市信諾立興精細(xì)化工股份有限公司官網(wǎng) http://www.nycomed.com.cn/