8-羥基喹啉衍生物因獨特的金屬螯合能力、膜穿透性及抑菌機制，已成為抗真菌藥物研發的重要骨架分子。傳統基于實驗篩選的衍生物優化方法存在周期長、成本高、活性-結構關系不明確等痛點，而機器學習技術可通過挖掘分子結構與抗真菌活性的潛在關聯，實現活性的快速預測與高效篩選。本文系統闡述機器學習輔助8-羥基喹啉衍生物抗真菌活性預測模型的構建流程，包括數據集構建、特征工程、模型選擇與訓練、驗證與優化及應用拓展，為抗真菌藥物的理性設計提供技術支撐。

一、模型構建的核心流程與關鍵步驟

1. 數據集構建與預處理

高質量數據集是模型泛化能力的基礎，需兼顧數據規模、多樣性與可靠性：

（1）數據來源與篩選

主要來源：PubChem、ChEMBL、SciFinder等數據庫，提取已報道的8-羥基喹啉衍生物的化學結構、抗真菌活性數據（如最低抑菌濃度MIC、抑菌圈直徑、半數抑制濃度 IC₅₀）及測試條件（菌株類型、培養溫度、測試方法）；

文獻補充：檢索近20年相關研究論文，手動提取未收錄于數據庫的實驗數據，確保數據多樣性；

數據篩選標準：

剔除活性數據缺失、測試條件模糊（如未明確菌株種類）的樣本；

排除結構重復或相似度＞95%的冗余樣本，避免數據偏倚；

統一活性指標：將抑菌圈直徑、IC₅₀等指標轉換為標準化MIC值（μg/mL），并以-log (MIC) 作為模型輸出標簽（值越高，抗真菌活性越強）；

菌株聚焦：優先選擇臨床常見致病真菌（如白色念珠菌、光滑念珠菌、曲霉菌），確保模型針對性，若需構建廣譜預測模型，需按菌株類型分組標注。

（2）數據預處理

結構標準化：使用ChemDraw、RDKit等軟件對分子結構進行標準化處理，包括去除鹽離子、統一原子編號、修正不合理鍵角與構型，確保分子結構的唯一性與準確性；

異常值處理：采用箱線圖法或Z-score法（Z＞3或Z＜-3）識別異常活性值，通過查閱原始文獻驗證，確認為實驗誤差則剔除，否則保留并標注；

數據集劃分：按7:2:1比例隨機劃分為訓練集（模型訓練）、驗證集（超參數調優）與測試集（模型泛化能力評估），劃分時采用分層抽樣，確保三組數據的分子結構分布與活性分布一致。

2. 特征工程：分子結構的量化表征

特征工程是連接分子結構與活性的核心，需選擇能有效反映抗真菌作用機制的分子描述符：

（1）分子描述符類型選擇

結合8-羥基喹啉衍生物的抗真菌機制（金屬螯合、膜穿透、酶抑制），篩選以下關鍵描述符：

物理化學描述符：分子量（MW）、脂水分配系數（logP）、拓撲極性表面積（TPSA）、氫鍵供體數（HBD）、氫鍵受體數（HBA）、pKa 值，這些參數直接影響分子的膜穿透性與靶點結合能力；

拓撲描述符：分子連接性指數（如Chi-1、Chi-2）、E-state指數、Kier-Hall指數，反映分子骨架結構與原子連接方式；

電子描述符：至高占據分子軌道能（HOMO）、至低未占據分子軌道能（LUMO）、前線軌道能隙（HOMO-LUMO gap）、分子偶極矩（μ），影響分子與靶點蛋白的電子相互作用及金屬螯合能力；

結構片段描述符：基于SMILES字符串，提取8-羥基喹啉母核上的取代基片段（如鹵素、烷基、芳基、羥基、氨基、雜環取代基），采用one-hot編碼或計數編碼量化，直接關聯取代基類型與活性的構效關系；

3D 結構描述符：若數據量充足，可通過分子對接獲取與靶點蛋白（如真菌細胞膜麥角甾醇合成酶、幾丁質合成酶）的結合自由能、氫鍵數量、疏水相互作用面積等，提升模型預測精度。

（2）特征預處理與降維

特征標準化：對連續型描述符（如MW、logP、HOMO能量）進行Z-score標準化（均值=0，方差=1），避免因量綱差異影響模型訓練；

特征篩選：

去除低方差特征（方差＜0.01），避免無效特征干擾；

采用Pearson相關系數分析，剔除高度相關特征（|r|＞0.8），減少多重共線性；

運用遞歸特征消除（RFE）、隨機森林特征重要性排序，篩選對活性貢獻極大的Top20-50個特征，提升模型訓練效率與泛化能力。

3. 模型選擇與訓練

根據數據規模與特征類型，選擇適配的機器學習算法，構建多模型對比體系：

（1）候選模型選擇

傳統機器學習模型：

多元線性回歸（MLR）：適用于線性構效關系，作為基準模型；

支持向量機（SVM）：尤其適用于小樣本、高維數據，通過核函數（RBF核、多項式核）捕捉非線性構效關系；

隨機森林（RF）：抗過擬合能力強，可輸出特征重要性，便于構效關系分析；

梯度提升決策樹（XGBoost、LightGBM）：建模精度高，能有效處理特征交互，適合復雜構效關系挖掘；

深度學習模型：

多層感知機（MLP）：適用于大數據集，通過隱藏層學習高階特征交互；

圖神經網絡（GNN，如GCN、GAT）：直接以分子圖為輸入，自動提取原子級、鍵級特征，無需手動設計描述符，尤其適合復雜衍生物結構。

（2）模型訓練與超參數調優

訓練策略：

傳統模型采用 “交叉驗證+網格搜索”：對訓練集進行5折或10折交叉驗證，避免過擬合；通過網格搜索遍歷超參數組合（如SVM的C值與γ值、RF的決策樹數量與深度）；

深度學習模型采用 “早停法+學習率調度”：設置驗證集損失函數閾值，當連續5-10個epoch損失無下降時停止訓練；采用余弦退火或自適應學習率（Adam、RMSProp）優化訓練過程；

超參數優化工具：使用Scikit-learn、Optuna等工具，以驗證集的決定系數（R²）或均方根誤差（RMSE）為目標函數，篩選至優超參數組合。

4. 模型驗證與性能評估

采用多維度指標全面評估模型性能，確保預測可靠性：

（1）回歸模型評估指標

決定系數（R²）：衡量模型解釋活性變異的能力，R²越接近1越好；

均方根誤差（RMSE）、平均絕對誤差（MAE）：反映預測值與真實值的偏差，數值越小精度越高；

外部驗證：通過測試集評估模型泛化能力，要求測試集R²≥0.7，RMSE≤0.3（基于-log (MIC) 標準化后）；

適用性域（AD）分析：采用 Williams 圖法，以杠桿值（帽子矩陣對角線元素）衡量樣本相似度，剔除杠桿值＞3 (p+1)/n（p為特征數，n為樣本數）的異常樣本，確保預測結果在模型適用范圍內。

（2）分類模型評估（若需將活性分為高/中/低等級）

混淆矩陣、準確率（Accuracy）、精確率（Precision）、召回率（Recall）、F1分數：適用于二分類或多分類任務；

ROC曲線與AUC值：評估模型區分不同活性等級的能力，AUC≥0.85為優秀。

5. 模型解釋與構效關系分析

通過模型解釋挖掘8-羥基喹啉衍生物的抗真菌活性關鍵結構因素：

特征重要性分析：利用RF、XGBoost等模型輸出的特征重要性排序，識別對活性影響很大的描述符（如logP、HOMO-LUMO gap、特定取代基片段）；

SHAP值分析：通過SHAP（SHapley Additive exPlanations）值量化每個特征對單個樣本預測結果的貢獻，直觀展示 “某取代基存在→活性提升/下降”的因果關系；

構效關系總結：結合模型解釋結果與抗真菌機制，總結規律，如：

8-羥基喹啉母核的5位或7位引入鹵素原子（Cl、Br）可提升logP，增強膜穿透性，進而提高活性；

分子HOMO-LUMO gap越小，電子轉移能力越強，與金屬離子的螯合能力越強，活性越高；

拓撲極性表面積（TPSA）在60-100Ų范圍內時，兼顧膜穿透性與靶點結合能力，活性極佳。

二、模型構建的關鍵優化策略

1. 數據增強與不平衡處理

數據增強：若樣本量不足（＜500個），采用基于SMILES的分子生成技術（如RNN、GPT-4 Molecular）生成結構合理、符合8-羥基喹啉母核特征的虛擬衍生物，結合量子化學計算（如 DFT）預測其活性，擴充訓練集；

不平衡處理：若高活性樣本占比過低（＜10%），采用過采樣（SMOTE、ADASYN）或欠采樣方法平衡數據集，或在模型訓練中引入權重因子（如XGBoost的scale_pos_weight參數），避免模型偏向多數類樣本。

2. 特征工程優化

多源特征融合：結合2D描述符、3D結構特征與分子對接結果，構建多模態特征集，提升模型信息利用率；

領域知識嵌入：基于 8-羥基喹啉的抗真菌機制，手動設計針對性特征（如金屬螯合位點的電荷密度、與靶點活性口袋的匹配度），減少無效特征干擾。

3. 模型集成策略

采用 “堆疊集成”或 “投票集成”方法，融合多個基礎模型（如SVM+RF+XGBoost）的預測結果，降低單一模型的泛化誤差；

深度學習與傳統機器學習結合：以GNN提取的分子圖特征為輸入，再通過LightGBM建模，兼顧特征自動提取與模型可解釋性。

三、模型應用與案例分析

1. 模型應用場景

高通量虛擬篩選：對大規模8-羥基喹啉衍生物庫（如百萬級）進行快速活性預測，篩選出預測活性排名前5%-10%的候選分子，縮小實驗篩選范圍；

衍生物結構優化：基于構效關系分析，指導取代基修飾（如在高活性位點引入疏水基團、調整分子極性），設計新型高活性衍生物；

活性機制驗證：通過模型識別的關鍵特征，驗證或推測8-羥基喹啉衍生物的抗真菌作用機制（如是否依賴金屬螯合、是否作用于特定靶點）。

2. 典型案例

某研究團隊基于ChEMBL數據庫及文獻收集的326個8-羥基喹啉衍生物（以白色念珠菌為測試菌株），構建抗真菌活性預測模型：

特征選擇：篩選出logP、TPSA、HOMO能量、5位取代基類型、7位取代基電負性等32個關鍵特征；

模型對比：XGBoost 模型表現極優，訓練集R²=0.89，驗證集R²=0.82，測試集R²=0.78，RMSE=0.25；

構效關系：模型顯示5位引入Br原子、7位引入甲基，且logP在3.0-4.5之間時，衍生物抗真菌活性很強；

虛擬篩選：對1000個虛擬設計的衍生物進行預測，篩選出20個高活性候選分子，經實驗驗證 15 個分子的MIC值＜1μg/mL，活性優于陽性對照藥氟康唑，篩選命中率達75%。

四、挑戰與展望

1. 現存挑戰

數據質量與規模：高質量、標準化的8-羥基喹啉衍生物活性數據仍相對稀缺，尤其是針對多種菌株的廣譜活性數據；

特征與機制的關聯性：部分分子描述符與抗真菌機制的物理化學意義不明確，可能導致模型 “黑箱”問題；

模型泛化性：現有模型多針對特定菌株，對未見過的真菌菌株或新型衍生物的預測精度有待提升。

2. 未來發展方向

數據共享與標準化：建立8-羥基喹啉衍生物抗真菌活性專用數據庫，統一測試條件與數據格式，促進數據共享；

機制導向的特征工程：結合分子動力學模擬、量子化學計算，構建與抗真菌機制直接相關的物理化學特征，提升模型可解釋性；

多任務學習與遷移學習：構建多菌株、多活性指標的多任務預測模型，或利用遷移學習將已訓練模型應用于新型真菌菌株的活性預測；

生成式 AI 與預測模型結合：整合生成式對抗網絡（GAN）與預測模型，實現 “設計-預測-優化”的閉環，自動化高效設計高活性8-羥基喹啉衍生物。

機器學習為8-羥基喹啉衍生物的抗真菌活性預測提供了高效、低成本的技術手段，通過規范的數據集構建、精準的特征工程、合理的模型選擇與優化，可實現活性的可靠預測與構效關系的深度挖掘。該模型不僅能顯著提升抗真菌藥物的研發效率，還能為新型衍生物的結構設計提供科學指導，推動8-羥基喹啉類抗真菌藥物的理性研發與臨床轉化。

本文來源于黃驊市信諾立興精細化工股份有限公司官網 http://www.nycomed.com.cn/