8-羥基喹啉（8-Hydroxyquinoline，簡稱8-HQ）是一種具有典型雜環結構的有機化合物，其分子內同時包含羥基（-OH）和喹啉環，羥基上的氧原子與喹啉環內的氮原子可形成協同配位位點，能與多種金屬離子（如Fe³⁺、Cu²⁺、Zn²⁺、Al³⁺等）通過配位鍵結合，形成穩定的五元或六元環狀螯合物 —— 這一金屬螯合特性，成為其在藥物遞送領域應用的核心基礎。在藥物遞送系統中，這種螯合作用不僅能實現藥物的負載與控釋，還可通過調節金屬離子種類、螯合方式及載體結構，解決傳統藥物遞送中“溶解度低、生物利用度差、靶向性不足、毒副作用強”等關鍵問題，目前已在多個藥物遞送場景中展現出獨特價值。

一、金屬螯合作用的核心機制與遞送優勢

8-羥基喹啉的金屬螯合作用源于其分子結構的特殊性：喹啉環上的氮原子（具有孤對電子）與鄰位羥基的氧原子（可提供孤對電子）形成“雙齒配位中心”，當與金屬離子接觸時，金屬離子作為中心離子接受電子，與氧、氮原子形成穩定的配位鍵，最終構成環狀螯合物。這種螯合物的穩定性受金屬離子的電荷、半徑及配位數影響，例如與Fe³⁺形成的螯合物穩定常數（log K）可達38.5，遠高于與Cu²⁺的19.8，這種差異為針對性選擇金屬離子適配藥物需求提供了依據。

基于這一機制，8-羥基喹啉在藥物遞送中具備三大核心優勢：一是提高藥物溶解度與穩定性，對于難溶性藥物，可通過與8-羥基喹啉-金屬螯合物形成復合體系，借助螯合物的親水性改善藥物在水相中的分散性，同時避免藥物在體內被酶解或氧化；二是實現藥物靶向遞送，部分金屬離子（如腫瘤組織高表達的Fe³⁺、Cu²⁺）在病變部位存在濃度差，8-羥基喹啉可通過螯合病變部位的金屬離子，實現藥物在靶區的主動富集，降低對正常組織的損傷；三是協同增強藥效，它本身具有一定的抗菌、抗炎活性，其與金屬離子形成的螯合物（如8-羥基喹啉鋁、8-羥基喹啉銅）也具備生物活性，與藥物結合后可形成“載體-金屬-藥物”的協同作用，提升處理效果。

二、金屬螯合作用在藥物遞送中的具體應用場景

腫liu細胞的快速增殖需要大量金屬離子（如Fe³⁺參與 DNA 合成、Cu²⁺參與血管生成），導致腫liu微環境中金屬離子濃度顯著高于正常組織，基于這一特性，研究人員將8-羥基喹啉修飾于脂質體、納米粒等載體表面，或直接讓它與抗腫liu藥物（如順鉑、阿霉素）通過金屬離子橋接形成螯合體系：當載體到達腫liu部位后，8-羥基喹啉優先與微環境中的Fe³⁺、Cu²⁺螯合，觸發載體結構解體，釋放藥物；同時，8-羥基喹啉-金屬螯合物還能通過抑制腫liu細胞內的金屬酶活性（如銅依賴的酪氨酸酶），進一步抑制腫liu生長，實現“遞送+處理”的雙重效果,例如，8-羥基喹啉與Fe³⁺螯合后形成的復合物，可在腫liu酸性環境中解離，釋放出具有細胞毒性的8-羥基喹啉和Fe³⁺，Fe³⁺還能通過Fenton反應產生活性氧（ROS），增強腫liu細胞的氧化應激損傷，提升抗腫liu效率。

細菌的耐藥性問題已成為臨床抗菌處理的重要挑戰，而部分細菌（如銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌）的生存依賴于胞內金屬離子的平衡 ——8-羥基喹啉的金屬螯合作用可通過“剝奪細菌必需金屬離子”與“協同抗菌藥物”雙重途徑改善耐藥性。一方面，它可與細菌胞外的Fe³⁺、Zn²⁺螯合，阻止金屬離子進入細菌體內，破壞細菌的代謝過程（如抑制鐵依賴的呼吸鏈酶）；另一方面，將8-羥基喹啉與傳統抗菌藥物（如青霉素、萬古霉素）通過金屬離子（如 Cu²⁺）螯合形成復合體系，可增強藥物對細菌細胞膜的滲透性，促進藥物進入細菌內部，例如，8-羥基喹啉-Cu²⁺螯合物與四環素類藥物聯用，可使四環素對耐藥大腸桿菌的低抑菌濃度（MIC）降低4-8倍，其機制是螯合物破壞了細菌的外膜屏障，同時Cu²⁺可增強藥物與細菌核糖體的結合能力，抑制蛋白質合成。

炎癥反應的發生與金屬離子介導的氧化應激密切相關 —— 炎癥部位大量浸潤的巨噬細胞會釋放Fe³⁺、Cu²⁺，這些金屬離子可催化產生ROS（如羥基自由基），加重組織損傷。在抗炎藥物遞送中，8-羥基喹啉的金屬螯合作用可作為“抗氧化-遞藥”的雙重靶點：將8-羥基喹啉與抗炎藥物（如布洛芬、地塞米松）通過可降解聚合物（如聚乳酸-羥基乙酸共聚物，PLGA）載體結合，載體表面的8-羥基喹啉可優先螯合炎癥部位的Fe³⁺、Cu²⁺，減少ROS生成，緩解氧化應激；同時，炎癥部位的酸性環境（pH5.5-6.5）可觸發載體降解，釋放抗炎藥物，實現“抗炎+抗氧化”的協同調控。例如，在類風濕關節炎的處理研究中，它修飾的PLGA納米粒負載地塞米松后，可在關節炎癥部位富集，螯合滑膜組織中的Fe³⁺，降低ROS水平，同時緩慢釋放藥物，延長抗炎作用時間，減少藥物對胃腸道的刺激。

許多臨床常用藥物因水溶性差，口服后生物利用度低，限制了其臨床應用。8-羥基喹啉的金屬螯合作用可通過形成“藥物-金屬-8-羥基喹啉”三元復合物，改善藥物的溶解度：它與金屬離子（如Zn²⁺、Al³⁺）形成的螯合物具有一定親水性，藥物分子可通過疏水作用或次級鍵（如氫鍵）結合于螯合物的疏水區域，形成穩定的分散體系，例如，酮康唑本身在水中的溶解度僅為0.1μg/mL，而與8-羥基喹啉-Zn²⁺螯合物結合后，溶解度可提升至50μg/mL 以上，口服后在大鼠體內的生物利用度提高3-5倍 —— 這是因為三元復合物在胃腸道中不易被破壞，且能通過腸道上皮細胞的金屬離子轉運體（如ZIP4）被吸收，進而提升藥物的吸收效率。

三、金屬螯合遞送系統的優化方向與挑戰

盡管8-羥基喹啉的金屬螯合作用在藥物遞送中展現出顯著潛力，但實際應用中仍需針對“靶向精度、生物安全性、遞送效率”等問題進行優化：在靶向性優化方面，可通過修飾8-羥基喹啉的分子結構（如引入靶向肽、抗體片段），增強其對特定細胞的識別能力，減少對正常組織中金屬離子的螯合；在生物安全性方面，需嚴格篩選金屬離子種類（優先選擇人體必需的Zn²⁺、Fe³⁺，避免使用毒性較高的 Pb²⁺、Hg²⁺），同時控制8-羥基喹啉的劑量 —— 過量使用可能與人體正常組織中的金屬離子結合，導致金屬離子缺乏（如缺鐵性貧血）；在遞送效率方面，可設計“響應性螯合體系”，例如利用腫liu或炎癥部位的pH、酶（如基質金屬蛋白酶）等信號，觸發8-羥基喹啉與金屬離子的解離，實現藥物的精準釋放，避免藥物在非靶區泄漏。

此外，當前研究多處于體外實驗或動物模型階段，要實現臨床轉化，還需進一步驗證螯合遞送系統在人體中的藥代動力學、毒理學特性，以及與現有臨床藥物的兼容性 —— 這些問題的解決，將推動8-羥基喹啉金屬螯合作用在藥物遞送領域從基礎研究走向實際應用，為難遞送藥物的臨床處理提供新策略。

本文來源于黃驊市信諾立興精細化工股份有限公司官網 http://www.nycomed.com.cn/